Semmelweis Egyetem | Könyvtár | Neptun | Telefonkönyv | Intranet | SE Hírek | Bejelentkezés

Transzplantációs és Sebészeti Klinika

Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar

A Klinika Betegellátás A szervátültetésről Oktatás Elérhetőség

Dr. Langer Róbert, dr. Máthé Zoltán
Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika

Hasnyálmirigy átültetés, Szigetsejt átültetés

Háttérinformációk, történeti áttekintés Az I-es típusú cukorbetegség az egyik leggyakoribb idült megbetegedés gyermek- és serdülőkorban. A cukorbetegek között az átlagos népességhez hasonlítva huszonötször gyakoribb a vakság, tizenhétszer az idült veseelégtelenség, ötször a végtagelhalás és amputáció és kétszer a szívbetegség. Életkilátásuk egyharmada az átlagos populációnak egy 1993-as felmérés szerint.

I-es típusú diabetes esetén a hasnyálmirigyben található, inzulint termelő szigetsejtek elpusztulnak és a szervezet nem képes a cukor- és szénhidrátanyagcsere szabályozására.

Ezen funkció pótlására történtek kísérletek már több, mint száz éve is. 1891-ben egy Williams nevű brit orvos birka hasnyálmirigy kivonatát ültette egy diabeteses kómában szenvedő fiatalember bőre alá. Sajnos 3 nap múlva a beteg meghalt, a szövettani vizsgálat elhalt sejteket mutatott. Mintegy 30 évvel később, 1922-ben Banting és Best felfedezték az inzulint, mely tényt Nobel-díjjal is jutalmaztak. Számos állatkísérletet követően 1966-ban Amerikában kezdődött a hasnyálmirigyátültetés klinikai története Richard Lillehei úttörő munkájával, azonban 1978-ig mindössze 64 ilyen műtét történt. Számos technikai probléma nehezítette a jó eredmények elérését. 1978 után mégis egy másik oldalról érkezett segítség: a ciclosporin nevű immunszuppresszív gyógyszer alkalmazása áttörést hozott nem csak a vese-, máj- és szívtranszplantáció terén hanem megteremtette a hasnyálmirigyátültetés rutinná válásának lehetőségét is. 1983-ban egy technikai újítás, a hasnyálmirigy külső elválasztásának hólyagba való drenálása adott új lendületet a vese és hasnyálmirigy együttes átültetésének. 1988-ban pedig egy akkor új perfúziós oldat, a University of Wisconsin (UW) bevezetése tett lehetővé nagyobb műtéti számot és jobb eredményeket.

A sebésztechnikai fejlődés és az egyre korszerűbb gyógyszeres kezelés mára azt eredményezte, hogy több, mint 17 000 pancreas transzplantációról számoltak be világszerte, csak az USÁ-ban évi 1300 átültetés zajlik.

Indikáció

Elsősorban a vesetranszplantációra szoruló I-es típusú diabeteses betegek számára ideális a kombinált transzplantáció ugyanis ők a vese miatt amúgy is kapják az immunszuppresszív gyógyszereket. A hasnyálmirigy egyedüli átültetését csak az összes belgyógyászati módszer kimerülése után javasolják a szakemberek, amikor az előjelek nélküli hypoglycaemia és gyakori kómás állapotok miatt a beteg életminősége elfogadhatatlan. Az esetek döntő többségében vesével együtt történik az átültetés, azonban egyre gyakrabban vesetranszplantáció után és csak ritkán pancreas egyedül.

A pancreas transzplantáció célja az inzulinmentesség elérése és a diabetes szövődményeinek megelőzése, ezzel az életminőség javítása.

Ideális esetben már a műtét alatt vagy az azt követő órákban normalizálódik a vércukor, megteremtve ezzel annak a lehetőségét, hogy stabilizálódjon hosszú távon a retinopathia, javulhasson a vesekárosodás és az idegrendszeri szövődmények egy része. Ezek az eredmények sokszor csak évek múltán lesznek kézzelfoghatóak, a leglényegesebb azonban a beteg életminőségének radikális javulása. Egy addig uraemiás, heti három alkalommal a géphez kötött ember a napi négyszeri inzulinadagolás mellett a folyadékháztartás valamint diéta szigorú kontrollja helyett minőségi életet folytathat. Tükrözi ezt a tényt az az adat is, hogy a vesetranszplantáltaknál is jóval magasabb arányban kezdenek ismét dolgozni ezek a betegek.

Jelenleg egy I-es típusú 50 év alatti diabeteses beteg várható átlagos élettartama művesekezeléssel 8 év. Cadaver vesetranszplantációval 13 év, élő donoros vesetranszplantációval 20 év, a vese és hasnyálmirigy együttes átültetésével 23 év - a megvakulás, amputálás és szívinfarktus minimális esélyével az utóbbi esetben, magyarán egy minőségi élet esélyével.

Műtéti típusok

A világon végzett hasnyálmirigy átültetések nagy része kombináltan, vesetranszplantációval együtt történik, vagyis I-es típusú diabetes és végsátdiumú vesebetegséggel rendelkező betegeknél. Ennek két oka van: az egyik a pancreas+vese graft túlélése ugyanabból a donorból szignifikánsan jobb, mint a pancreas graft egyedül, a UNOS adatai szerint az együttes transzplantáció (SPK - simultaneous kidney-pancreas transplant) egy éves pancreas graft túlélése 85%, ellentétben a 69%-os csak pancreas (PTA-pancreas transplantation alone) átültetéssel. A másik ok: az a végstádiumú diabetes vesebeteg, aki egyébként is kapna egy vesét és ezzel együtt immunszuppressziót, nincs kitéve újabb rizikónak a pancreas transzplantációjával, eltekintve egy hosszabb sebészi beavatkozás esetleges nagyobb morbiditásától. A pancreas egyedüli transzplantációjának feltételezett haszna az, hogy a diabetes másodlagos szövődményei - mint pl. a nephropathia - potenciálisan megelőzhetők. Jelenleg ez a feltételezés spekulatív, mert nincs olyan klinikai tanulmány, ami ezt a következtetést alátámasztaná. A graft működéséig alkalmazott immunszuppresszió veszélyei és a műtéti beavatkozás morbiditása olyan magas rizikójú, hogy ez a beavatkozás csak kivételes esetekben (beállíthatatlan diabetes, hypoglycaemiás előjelek nélküli gyakori kóma, stb.) ajánlott.

Nagy centrumok újabb tanulmányai szerint szignifikáns előrelépést történt a pancreas vese utáni beültetésével (PAK - pancreas after kidney transplantation). A típusos beteg egy I-es típusú diabeteses beteg, aki a múltban egy élődonoros transzplantáció recipiense volt és most pancreasra lenne szüksége. Történelmi adatok szerint ezen populáció egy éves grafttúlélése csak 50% volt, újabban a korszerűbb immunszuppresszióval és a következetesen alkalmazott perioperatív anticoagulatioval ezen betegek egy éves túlélése (74%) megközelíti az SPK eredményeit (84%) és meghaladja a PTA (69%) 1 éves túlélését (USA, 2000).

A műtéti technika hasonló a vesetranszplantációhoz. Heterotop az átültetés, vagyis a saját veséket illetve hasnyálmirigyet nem távolítjuk el, az új szervek új helyre kerülnek, a kismedencébe. Az éranasztomózisokat a nagy medencei erekkel készítjük, a vese húgyvezetékét a hólyaghoz, a pancreas-szal átültetett rövid bélszakaszt, ahová a hasnyál ömlik, pedig egyre inkább a vékonybélhez csatlakoztatjuk a korábban alkalmazott hólyagdrenázzsal szemben. Így egy hasi metszésből történik mindkét szerv beültetése. Mindkettő jól vizsgálható ultrahanggal ebben az elhelyezkedésben, szükség esetén szövetminta vétele viszonylag egyszerűen kivitelezhető.

Kontraindikációk

A hasnyálmirigyátültetés abszolút ellenjavallatai:

  • elégtelen kardiális állapot
  • aktív infekció
  • malignus betegség a közelmúltban
  • HIV pozitivitás
  • AB0 incompatibilitás és/vagy pozitív keresztpróba

Relatív ellenjavallatok:

  • előrehaladott perifériás, vasculáris betegség
  • 50 év feletti életkor
  • obesitas
  • pszichoszociális instabilitás

Szövődmények

Hosszú ideig visszavetette a hasnyálmirigy-átültetést a szövődmények magas aránya. Mára ezek jó része jól kezelhető és bár kellemetlen velejárói a műtétnek, de annak sikerét egyre kevésbé veszélyeztetik. A pancreas transzplantáció szövődményei három nagyobb csoportba oszthatók: technikai, immunológiai és metabolikus jellegű problémákra.

Technikai szövődmények:

Vascularis thrombosis: a vascularis thrombosisok incidenciája kb. 10%. Az irodalmi adatok szerint 2-35%-ig terjed a különböző centrumokban. Ez általában az első posztoperatív napokban történik és a pancreas elvesztésével jár. Leggyakoribb a vénás thrombosis, mely abból a tényből adódik, hogy a nyomás a véna portae-n megnövekszik. Elkerülendő ezt a szövődményt fontos, hogy elég hosszú véna portae-ja legyen a donornak és jól mobilizáljuk a recipiens véna iliacáját. Arterialis thrombosis is előfordulhat a korai posztoperatív szakban és valószínűleg szintén technikai okokhoz köthető. A thrombosisok incidenciája magasabb a PAK esetén, mint az SPK-nál. Ennek oka nem világos, esetleg magyarázható a veseelégtelenség következtében megváltozott alvadási paraméterekkel. Profilaxisként a PAK betegek még agresszívebb anticoagulatioban részesülnek a korai posztoperatív szakban. Ezen okból készítünk Doppler UH-t a műtét utáni első napon.

Anastomosis insuffitientia: előfordulhat a duodenum csonk bármely varratsoránál, kb. 5%-ban az irodalmi adatok szerint. Ez a szövődmény általában az első posztoperatív hetekben fordul elő és alhasi fájdalommal, lázzal és leukocytosissal jár, esetleg szabad hasi levegővel és általában a beültetett pancreas eltávolítását teszi szükségessé a kiömlött vékonybél tartalom miatt.

Immunológiai szövődmények:

Acut rejectio: régebbi adatok szerint a pancreas átültetések 80%-ánál lép fel acut rejectio egy éven belül és 25%-ánál három hónapon belül. Korszerűbb immunszuppresszióval ez az arány lényegesen csökkenthető. SPK és PAK esetén rejectiót a serum kreatinin és/vagy a serum lipáz emelkedése jelzi, az esetleges vizeletmennyiség csökkenéssel párhuzamosan. PTA esetén természetesen csak a lipáz emelkedés jelezhet. A vércukor emelkedése a pancreas rejectio késői tünete. Ha az antirejectiós terápia a hyperglycaemia megjelenéséig késik, akkor a rejectio uralásának esélye alacsony, ez általában már irreverzibilis graftkárosodást jelent. A University of Minnesota adatai szerint SPK recipiens esetén 50%-ban csak a vese lökődik ki, 40%-ban vese és pancreas és csak 10%-ban a pancreas egyedül. SPK recipiens esetén pancreas rejectióra a szérum kreatinin emelkedésnek 90%-os a szenzitivitása. A rejectio definitív diagnózisát a vese illetve a pancreas biopsziája jelenti, minden biopszia ultrahang ellenőrzése mellett történik. Minden pancreas rejectiót 7-10 napig terjedő antitest terápiával kezelünk.

Chronicus rejectio : pancreas graft chronicus rejectiója általában transzplantáció után egy évvel jelentkezhet. Erre jellemző mind az exocrin és az endocrin funkció fokozatos elvesztése hetek, vagy hónapok alatt. Ezen folyamat patofiziológiája nem tisztázott. Szövettanilag a pancreas fibrosisa és a szigetsejtek elvesztése jellemző. Nincs effektív terápia chronicus rejectióra, így ez a graftfunkció fokozatos elvesztésével jár.
Metabolicus szövődmények :

Dehydratio : nagy mennyiségű vizeletvesztés a közvetlen posztoperatív szakban dehydratiohoz vezethet, ami súlyvesztéssel és szérum kreatinin emelkedéssel jár. Ez a probléma általában limitálja önmagát, de hetekig eltarthat. Kezdeti terápiája intravénás folyadékpótlás. Ez a probléma annyira gyakori, hogy kreatinin emelkedés esetén a volumen pótlás megelőzi a vesebiopsziát. Ennek a jelenségnek az etiológiája tisztázatlan, de valószínűleg a nagy mennyiségű exocrin pancreas szekréció az oka.

Reflux pancreatitis: (csak hólyagba drenált pancreas esetén) Megoldása az állandó katéter tartós benthagyása és a pancreasnedv drenálása.

Dysuria: (csak hólyagba drenált pancreas esetén). Az urethralis mucosa pancreasnedv általi irritációja okozza. Megoldás szintén az állandó katéter tartós benthagyása.

Metabolicus acidosis: (csak hólyagba drenált pancreas esetén) A graft pancreas jelentős mennyiségű bikarbonátot választ ki a vizeletbe. A bikarbonát pótlásával orvosolható szövődmény.

A transzplantált betegek általában fogékonyabbak a fertőzésekre az alkalmazott immunrendszert féken tartó gyógyszeres kezelés miatt. A hasnyálmirigyátültetetteknél ez a probléma ha lehet még inkább több figyelmet érdemel, ugyanis a műtét után a sebgyógyulás zavarai léphetnek fel, ezen beteganyag számos rizikófaktorának köszönhetően. Diabetes, veseelégtelenség és az immunszuppresszió mind az incisio fertőzéséhez vezethetnek. Kezelése agresszív sebtoilette és antibiotikum kombinációjából áll.

További speciális probléma a hasi tályogképződés, mely 5-15%-ban a graft pancreatitis velejárója. Ez általában az első néhány posztoperatív héten lép fel és oka a pancreas kivételnél fellépő mechanikai károsodás, valamint a zsíros pancreas. Kezelése percutan vagy nyitott drainage. Ez egy potenciálisan életet veszélyeztető állapot, ezért a pancreas eltávolítása is szükségessé válhat. Profilaxisként octreotidot (Sandostatin) adunk a műtőbe menetel előtt és folytatjuk az első öt posztoperatív napon.

Szövődménymentes húgyúti fertőzések gyakoriak és könnyen kezelhetők szájon át adott antibiotikumokkal. Tekintettel a nagy mennyiségű immunszuppresszióra, melyet a korai posztoperatív szakban kapnak a betegek, CMV fertőzés lehetősége vagy esélye magas, ezért gancyclovir profilaxisban részesülnek.

A klinikai eredmények további javulása várható egy új gyógyszer, a Magyarországon is már törzskönyvezett sirolimus megjelenésével, mely a vékonybél-, a teljes pancreas és a szigetsejtátültetés területén is gyökeres változást hozott.

Szigetsejtátültetés (ß-sejt átültetés)

Az inzulint termelő szigetsejtek pótlásának ideális lehetősége a szigetsejtátültetés, mely jelenleg szigorúan kísérletes eljárásnak minősül a nemzetközi gyakorlatban.

Világszerte a hetvenes évektől napjainkig mindössze alig több, mint 400 ilyen beavatkozás történt, amikor az izolált szigetsejteket leginkább a máj kapuerébe juttatják, hogy azok ott megtapadva inzulint termeljenek. Az izolálásokat végző, jelentősebb centrumok száma világviszonylatban 10-15-re tehető. A fenti periódusban a beültetett szigetsejt preparátumok 68%-a működött egy év után, a betegek inzulinszükséglete jelentősen mérséklődött. Teljes inzulinmentesség a betegek 8-10%-ánál volt elérhető. Jelentős áttörést hozott azonban a kanadai edmontoni munkacsoport 2000 júliusában közölt eredménye, amely szerint 7 betegnél 100%-os, 1 éves inzulinmentességet értek el. A siker titka, hogy az addig használt, a szigetsejteket is károsító immunszupressziós kezelést hatékonyabb (sirolimus bázisú) gyógyszerkombinációra változtatták, a beültetendő szigetsejtek számát megnövelték.

Az edmontoni sikerre alapozva létrehoztak, az amerikai Immuntolerance Network (ITN) szervezésében, egy tíz centrumot magába foglaló, nemzetközi együttműködést. Ebben hét amerikai és három európai (Genf, Milano, Giessen) centrum vesz részt. Cél az edmontoni eredmények nagyobb betegcsoporton (kb. 40-50 beteg) történő reprodukálása és az eljárás egységesítése. Ez a nemzetközi tanulmány jelenleg is tart és a kezdeti eredmények az edmontoni sikert igazolják.

A szigetsejtátültetés minden, I-es típusú cukorbetegségben szenvedő, inzulinkezeléssel nem beállítható betegnél szóba jön, akinekáltalános állapota (kor, szív- és érbetegség) nem teszi lehetővé a teljes hasnyálmirigy átültetését vagy a beteg nem vállalja a plusz kockázatot. Javallata gyakorlatilag megegyezik a teljes pancreas átültetésével. Jelen fázisban azonban a Magyar Diabetes Társaság ajánlásának megfelelően kizárólag korábban sikeres vesetranszplantáción átesett I-es típusú cukorbetegek számára elérhető a beavatkozás Magyarországon. Ők ugyanis az immunszupressziót a vese miatt amúgy is kapják, ennek mellékhatásai nem jelentenek külön rizikót számukra. Pillanatnyilag ez egy szigorúan kísérletes stádiumban lévő modern beavatkozás, melynek kockázata kicsi, helyi érzéstelenítésben, radiológiai osztályon elvégezhető. Ezt követően a beteg csak néhány órás kórházi megfigyelést igényel.

Az eddigi tapasztalatok alapján elmondhatjuk, hogy a szigetsejt átültetés az elmúlt néhány évben robbanásszerű fejlődésen ment át. A jelenlegi eredmények a megfelelő centrumokban elérik a teljes hasnyálmirigy transzplantáció eredményeit új eséllyel kecsegtetve a diabetes kezelési lehetőségeit illetően.

A háziorvos feladata a nephrológus illetve diabetológus kollégával együtt a fenti indikációnak megfelelő betegek esetén azok transzplantációs centrumba irányítása. Mind a négy orvosegyetemen történnek vesetranszplantációk, kombinált vese-hasnyálmirigy átültetés a pécsi és budapesti centrumban, szigetsejtátültetési program pedig csak a budapesti Transzplantációs és Sebészeti Klinikán zajlik. A transzplantációs koordinátorok adnak időpontot a betegek referálása esetén.

Irodalom:

Haritopoulos N.K., Hakim N.S: Indications for kidney and pancreas transplantation and patient selection. In: Pancreas and islet transplantation. Hakim N.S. , Stratta R., Gray D. eds., Oxford Univ. , Press, 61. (2002)

Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, et al. Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy. Surgery, 61, 827-37. (1967)

Nathan DM.: Long term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med, 328, 1676-85, (1993)

Máthé Z; Langer R; Bucher P; Berney T, Morel P; Perner F, Járay J: Pancreas szigetsejt allotranszplantáció : új remények az I-es típusú diabetes mellitus kezelésében. Orv Hetil (megjelenés alatt)

Mamode N, Sutherland DE. Transplantation for diabetes mellitus. Br J Surg. 90:1031-2. (2003)

Sutherland DE, Gruessner RW, Dunn DL, Matas AJ, Humar A, Kandaswamy R, Mauer SM, Kennedy WR, Goetz FC, Robertson RP, Gruessner AC, Najarian JS. Lessons learned from more than 1,000 pancreas transplants at a single institution. Ann Surg. 233:463-501. (2001)

Najarian JS, Sutherland DE , Matas AJ et al: Human islet transplantation: a preliminary report. Transplant Proc 9, 233-6. (1977)

© Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika
Minden jog fenntartva.
Semmelweis Egyetem
Transzplantációs és Sebészeti Klinika
1082 Budapest, Baross u. 23-28.
www.semmelweis.hu/transzplant